Zusammenfassung des Forschungsprogramms

Diabetes ist eine Stoffwechselstörung, deren Auftreten in der westlichen Welt zunimmt und die Folgeschäden versursacht, die starke Einbußen an Lebensqualität und Lebenszeit für die Patienten verursachen sowie zu hohen Kosten für die Gesundheitssysteme führen. Klinische Studien zeigen, dass die klassischen Marker Glukose und Glykohämoglobin (HbA1c) nicht hinreichend gute prognostische Marker für die Entstehung diabetischer Folgeschäden sind, da Reduktion des Blutzuckers langfristig nicht ausreicht, um sie zu vermeiden, und auch bei normalisiertem Glukosestatus noch Folgeschäden auftreten können. Andere klinische Studien zeigen jedoch, dass reaktive Metabolite (ROS = Reactive Oxygen Species, RCS = Reactive Carbonyl Species wie z.B. Methylglyoxal) nicht nur bessere diagnostische Marker sein können, sondern dass ihre deregulierte Entstehung oder ihre Akkumulation durch verminderten Abbau zu diabetischen Folgeschäden führt, selbst wenn Glukose wieder normalisiert ist. Folgeschäden entstehen somit (zumindest zum Teil) durch nicht-enzymatisch katalysierte, aber durchaus spezifische Proteinmodifikation durch reaktive Metabolite. Solche posttranslationalen Proteinmodifikationen führen zur Änderung der Funktion von einzelnen Proteinen oder durch Aktivierung von Signalkaskaden zur Funktionsstörung ganzer Organe. Vorarbeiten in verschiedenen Modellen, vor allem in solchen, die den Faktor Lebensdauer untersuchen lassen, stützen diese Hypothese und lassen annehmen, dass Eingriffe in diese Reaktionen helfen können, die Lebensdauer zu verlängern und diabetische Folgeschäden zu vermindern. Um geeignete Therapieansätze zu entwickeln, ist es jedoch notwendig, die beteiligten Metabolite, Stoffwechselwege und Reaktionen genau zu verstehen. Der SFB stellt sich daher folgende Ziele:

 

• Ziel 1: Identifizierung und Beschreibung der bei Diabetes gestörten Stoffwechselwege, die zur Mehrbildung/Akkumulation reaktiver Metabolite führen (Projektbereich A).
• Ziel 2: Bestimmung der Wirkungsweise reaktiver Metabolite bei der Entstehung diabetischer Spätschäden (Projektbereich B).
• Ziel 3: Identifizierung derjenigen enzymatisch kontrollierten Reaktionen, die Bildung, Akkumulation und Wirkung reaktiver Metabolite bei Diabetes reduzieren oder rückführen (Projektbereich C).

Besonderheiten
Das Forschungsprogramm besitzt durch die Kombination vom Modellorganismus bis zur Klinik weltweit ein Alleinstellungsmerkmal. Aufgrund der evolutionären Konservierung kritischer Enzymsysteme bei der Metabolitenbildung werden Hefe, Fadenwurm, Fruchtfliege und Zebrafisch als Modellorganismen eingesetzt, um in diesen einfachen Systemen schnell – auch mit harten „Endpunkten“ wie Lebensdauer - Daten zur Regulation des Gleichgewichtes von Bildung und Degradation sowie Modifikation und Detoxifikation für ganz spezifischen Zielmolekülen und Zielstrukturen zu erhalten. Zudem können wir auf die modellspezifischen Vorteile epistatischer, real-time und Hochdurchsatz-Analysen in diesen Modellorganismen zugreifen. Verschiedene im SFB standardisierte Diabetes-Modelle in Maus und Ratte stehen zur Verfügung, um diese Fragen bzgl. der Störung der Organfunktion (Neuropathie und Schmerz, Retinopathie, Nephropathie, Wundheilungsstörung, Makroangiopathie) aufzuarbeiten und um Hypothesen, die anhand der Modellorganismen erarbeitet wurden, auch an komplexeren Säugetiermodellen und an menschlichen Gewebebanken zu überprüfen. In der Verfügbarkeit entsprechender Expertise innerhalb des Konsortiums sehen wir eine große Chance, offene Fragen zur Metabolitwirkung beim Diabetes multimodal angehen und beantworten zu können.

Synergie und Kohärenz
Die Synergie entsteht durch

1. das Zusammenführen der jeweils auf eine Organfunktion, oder einen reaktiven Metaboliten, oder auf einen Stoffwechselweg spezialisierten Experten mit innerhalb des SFB vorhandener komplementärer Expertise,
2. technologische Plattformen (Analytik, S01-Projekt; Histologie, S02 Projekt) und
3. Gewebebanken von Patienten mit diabetischen Spätschäden (S02 Projekt),
4. Standardisierung von Tiermodellen.

 

Die Kohärenz entsteht durch

1. die ausschließliche Fokussierung auf posttranslationale Modifikation durch reaktive Metabolite als Ursache diabetischer Folgeschäden,
2. die im Rahmen der Vorarbeiten etablierten projektspezifischen Kooperationen,
3. Limitation der Untersuchungen und genutzten Modelle auf diejenigen, die enzymatisch gesteuerte Stoffwechselwege im Fokus haben.

Der Mehrwert über die Diabetologie hinaus entsteht durch

1. Etablierung und Festigung von Strukturen an der Universität Heidelberg (Standorte Heidelberg und Mannheim), sowie der Zusammenarbeit zwischen Medizinischer Fakultät und DKFZ,
2. Zusammenarbeit mit GRK DIAMICOM und Verstärkung der Ausstrahlung dieses GRK,
3. Zusammenarbeit mit anderen SFBs am Standort (SFB 1036 „Cellular Surveillance and Damage Response“; SFB 938 „Milieuspezifische Kontrolle immunologischer Reaktivität“; SFB-TR23 „Vascular Differentiation and Remodelling“).

Daher haben wir das langfristige Ziel, neue Ansätze zur Verhinderung oder Therapie diabetischer Folgeschäden zu finden.