Zusammenfassung des Forschungsprogramms
Diabetes ist eine Stoffwechselstörung, deren Auftreten in der westlichen Welt zunimmt und die Folgeschäden versursacht, die starke Einbußen an Lebensqualität und Lebenszeit für die Patienten verursachen sowie zu hohen Kosten für die Gesundheitssysteme führen. Klinische Studien zeigen, dass die klassischen Marker Glukose und Glykohämoglobin (HbA1c) nicht hinreichend gute prognostische Marker für die Entstehung diabetischer Folgeschäden sind, da Reduktion des Blutzuckers langfristig nicht ausreicht, um sie zu vermeiden, und auch bei normalisiertem Glukosestatus noch Folgeschäden auftreten können. Andere klinische Studien zeigen jedoch, dass reaktive Metabolite (ROS = Reactive Oxygen Species, RCS = Reactive Carbonyl Species wie z.B. Methylglyoxal) nicht nur bessere diagnostische Marker sein können, sondern dass ihre deregulierte Entstehung oder ihre Akkumulation durch verminderten Abbau zu diabetischen Folgeschäden führt, selbst wenn Glukose wieder normalisiert ist. Folgeschäden entstehen somit (zumindest zum Teil) durch nicht-enzymatisch katalysierte, aber durchaus spezifische Proteinmodifikation durch reaktive Metabolite. Solche posttranslationalen Proteinmodifikationen führen zur Änderung der Funktion von einzelnen Proteinen oder durch Aktivierung von Signalkaskaden zur Funktionsstörung ganzer Organe. Vorarbeiten in verschiedenen Modellen, vor allem in solchen, die den Faktor Lebensdauer untersuchen lassen, stützen diese Hypothese und lassen annehmen, dass Eingriffe in diese Reaktionen helfen können, die Lebensdauer zu verlängern und diabetische Folgeschäden zu vermindern. Um geeignete Therapieansätze zu entwickeln, ist es jedoch notwendig, die beteiligten Metabolite, Stoffwechselwege und Reaktionen genau zu verstehen. Der SFB stellt sich daher folgende Ziele:
Besonderheiten
Das Forschungsprogramm besitzt durch die Kombination vom Modellorganismus bis zur Klinik weltweit ein Alleinstellungsmerkmal. Aufgrund der evolutionären Konservierung kritischer Enzymsysteme bei der Metabolitenbildung werden Hefe, Fadenwurm, Fruchtfliege und Zebrafisch als Modellorganismen eingesetzt, um in diesen einfachen Systemen schnell – auch mit harten „Endpunkten“ wie Lebensdauer - Daten zur Regulation des Gleichgewichtes von Bildung und Degradation sowie Modifikation und Detoxifikation für ganz spezifischen Zielmolekülen und Zielstrukturen zu erhalten. Zudem können wir auf die modellspezifischen Vorteile epistatischer, real-time und Hochdurchsatz-Analysen in diesen Modellorganismen zugreifen. Verschiedene im SFB standardisierte Diabetes-Modelle in Maus und Ratte stehen zur Verfügung, um diese Fragen bzgl. der Störung der Organfunktion (Neuropathie und Schmerz, Retinopathie, Nephropathie, Wundheilungsstörung, Makroangiopathie) aufzuarbeiten und um Hypothesen, die anhand der Modellorganismen erarbeitet wurden, auch an komplexeren Säugetiermodellen und an menschlichen Gewebebanken zu überprüfen. In der Verfügbarkeit entsprechender Expertise innerhalb des Konsortiums sehen wir eine große Chance, offene Fragen zur Metabolitwirkung beim Diabetes multimodal angehen und beantworten zu können.
Synergie und Kohärenz
Die Synergie entsteht durch
Die Kohärenz entsteht durch
Der Mehrwert über die Diabetologie hinaus entsteht durch
Daher haben wir das langfristige Ziel, neue Ansätze zur Verhinderung oder Therapie diabetischer Folgeschäden zu finden.